Benfotiamine 53

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Diabetes OBJETIVO abstracta se caracteriza por una marcada disfunción endotelial postprandial inducida por la hiperglucemia, hipertrigliceridemia, productos finales de glicación avanzada (AGE), y dicarbonilos (por ejemplo metilglioxal MG). En la formación MG hiperglucemia inducida vitro y la disfunción endotelial podría ser bloqueado por benfotiamina, pero en los efectos in vivo de benfotiamina sobre la disfunción endotelial postprandial y la síntesis de MG no han sido investigados en los seres humanos hasta ahora. DISEÑO Y MÉTODOS Trece personas con diabetes tipo 2 se les suministró una comida de prueba a tratamiento térmico y con un alto contenido de AGE INVESTIGACIÓN (HAGE 15.100 EDAD Ku, 580 kcal, 54 g de proteínas, 17 g de lípidos, y 48 g de carbohidratos) antes y después de un 3 la terapia con el benfotiamine - día (1.050 mg / día). Macrovascular dilatación mediada por flujo (FMD) y microvascular hiperemia reactiva, junto con los marcadores séricos de disfunción endotelial (E-selectina, la adhesión celular vascular molécula de adhesión intercelular-1, y la molécula-1), el estrés oxidativo, la edad y MG se midieron durante los dos días de comida de prueba después de una noche de ayuno y luego a los 2, 4, y 6 horas después de la ingestión. RESULTADOS La HAGE indujo una disminución máxima hiperemia reactiva de 60,0 después de 2 horas y un deterioro de la fiebre aftosa máxima de 35,1 después de 4 h, sin afectar a la vasodilatación independiente del endotelio. Los efectos de HAGE sobre la enfermedad y de la hiperemia reactiva fue completamente prevenido por el benfotiamine. Los marcadores séricos de la disfunción endotelial y el estrés oxidativo, así como la edad, aumentó después de HAGE. Estos efectos se redujeron significativamente por benfotiamina. CONCLUSIONES Nuestro estudio confirma micro y macrovasculares disfunción endotelial acompañado de un aumento del estrés oxidativo después de una vida real, procesado en el calor, la comida-AGE rica en individuos con diabetes tipo 2 y sugiere Benfotiamine como un tratamiento potencial. La disfunción endotelial es un marcador precoz de la aterosclerosis y acompaña a los estados que muestran un alto riesgo cardiovascular, tales como el fumar (1), dislipidemia (3), obesidad (4), enfermedad de la arteria coronaria (2), hipertensión arterial (5), insuficiencia cardíaca congestiva (6), y el tipo 1 (7) y (8) diabetes de tipo 2. disfunción endotelial postprandial se ha propuesto como el enlace entre dismetabolismo postprandial y aterosclerosis (9) y se produce no sólo en pacientes con enfermedad cardiovascular (10) o la diabetes (11), pero incluso en sujetos sanos (12). Distintivo y acumulativa se ha demostrado (11) los efectos de la hiperglucemia (13) y la hipertrigliceridemia (14) sobre la disfunción endotelial postprandial. Dado que el estado postprandial cubre la mayor parte de nuestro día, las intervenciones dirigidas a reducir la disfunción endotelial postprandial podría desempeñar un papel decisivo en la prevención de la aterosclerosis. Varios enfoques terapéuticos se han sugerido para el tratamiento de la disfunción endotelial postprandial, incluyendo la insulina, ácido fólico, tetrahidrobiopterina, vitaminas C y E, y las estatinas (11). Estos enfoques como objetivo reducir postprandial de estrés oxidativo (vitaminas C y E, las estatinas y ácido parte fólico), hiperglucemia posprandial (insulina), hipertrigliceridemia posprandial (estatinas), o tener un efecto directo sobre la producción endotelial de óxido nítrico (NO) (ácido fólico , insulina y tetrahidrobiopterina) (15 17). Los datos recientes sugieren que los productos finales de glicación avanzada (AGEs) también podrían desempeñar un papel en el desarrollo de la disfunción endotelial (18), que conduce a las complicaciones a largo plazo de la diabetes y el envejecimiento (19). AGE son un grupo heterogéneo de restos, siendo una de las más representativas carboximetil (LMC). La dieta es una fuente importante de AGEs exógenos, y el contenido de los alimentos AGE es altamente dependiente de la composición de nutrientes de alimentos, así como de la temperatura y el método y la duración de la aplicación de calor durante la cocción (20). Alrededor del 10 de los AGE ingeridos son absorbidos rápidamente y en parte retenida en el cuerpo, donde ejercen diferentes efectos patológicos (21), incluyendo la unión con y activación de los receptores para la edad (22). AGE precursores tales como metilglioxal (MG) también pueden activar los receptores para la edad. Endógenos de síntesis MG aumenta en paralelo con hiperglucemia en vivo (23). Postprandially, los AGEs absorbidos y generados de forma endógena y MG actúan de forma sinérgica para disminuir la función vascular a través directa NO barrido o aumento del estrés oxidativo. Parte de estos efectos puede ser contrarrestado por benfotiamina, una vitamina liposoluble B 1 con una biodisponibilidad mucho más alta que la tiamina (24). Benfotiamine, que se utiliza comúnmente en el tratamiento de la neuropatía diabética (25), es un activador de transcetolasa que dirige sustratos de glucosa a la vía de las pentosas fosfato. Por lo tanto, bloquea varias vías de hiperglucemia inducida, siendo uno de ellos AGEs endógenos y la formación de dicarbonilos (26). Benfotiamine fue mostrado para prevenir la retinopatía diabética experimental (26) y en la disfunción endotelial inducida por la hiperglucemia vitro (27, 28). Los efectos de Benfotiamine sobre la función endotelial in vivo seguían siendo desconocidos. En este estudio, hemos investigado los efectos de una vida real, cocidas, comidas ricas-AGE sobre la función endotelial con y sin tratamiento previo Benfotiamine en 13 individuos con diabetes tipo 2. La función endotelial se evaluó a nivel macrovascular con medidas de ultrasonido de alta resolución de la dilatación mediada por flujo (FMD) y en el nivel microvascular con la evaluación de láser Doppler de la hiperemia reactiva. Al mismo tiempo, que mide los marcadores séricos de la función endotelial (adhesión celular vascular molécula VCAM-1, molécula de adhesión intracelular de ICAM-1, y soluble E-selectina), inflamación (factor de necrosis tumoral TNF, la PCR de la proteína C-reactiva, interleucina IL-6 , IL-8, y fibrinógeno), el estrés oxidativo (ácido tiobarbitúrico sustancias que reaccionan TBARSs), AGE en suero, y MG. Material y métodos Trece adultos con diabetes tipo 2, con edades entre 56,9 2,8 años, sin antecedentes de episodios cardiovasculares agudos dentro de los 6 meses anteriores fueron reclutados de la sala metabólica de Corazón y Diabetes Center NRW. Elegimos los pacientes con diabetes tipo 2, ya que representan la mayoría de las personas con diabetes (90), y su número está aumentando de forma continua (29), y debido a su sensibilidad conocida de complicaciones cardiovasculares (30). Cálculo del tamaño de la muestra se realizó de acuerdo a los datos previamente publicados (31). Características de los pacientes fueron (significa SE): duración de la diabetes 9,6 2,5 años, IMC 30,3 0,9 kg / m 2. HbA 1c (A1C) 8,5 0,5, la presión arterial sistólica 136,5 6,0 mmHg, presión arterial diastólica 79,1 3,7 mmHg, frecuencia cardíaca 67.9 3.1 / min , fumadores / no fumadores 3/10, 4 pacientes tenían retinopatía no proliferativa, 2 tenían nefropatía (microalbuminuria), 5 tenían neuropatía periférica, y 10 tenían hipertensión arterial. Los medicamentos incluyen por vía oral / oral más insulina (n 9/4), aspirina (n 11), inhibidores de la ECA (n 9), bloqueadores del receptor de angiotensina (n 1), inhibidores de la hidroximetilglutaril-CoA reductasa (n 6), bloqueadores beta (n 5) , diuréticos (n 5) y los bloqueadores de los canales de calcio (n 3). Los criterios de exclusión incluyeron también A1C 13, embarazo, insuficiencia cardiaca NYHA III-IV, antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular, arteriopatía periférica estadio IIB enfermedad vascular o superior insuficiencia renal (creatinina sérica 180/110 mmHg), la terapia con más de tres antihipertensivos, el tratamiento con nitratos y graves complicaciones de la diabetes (retinopatía diabética proliferativa, macroalbuminuria, que requieren de derivados de morfina diabética dolorosa neuropatía periférica y el síndrome del pie diabético). Los sujetos fueron estudiados después de dar su consentimiento informado por escrito. El comité de ética local aprobó el estudio, que se llevó a cabo de acuerdo con los principios establecidos en la Declaración de Helsinki. Cada sujeto se estudió en dos ocasiones en un diseño cruzado, después de una noche de ayuno. Todos los medicamentos se retiraron durante al menos 12 h antes de cada investigación, pero que se mantuvieron constantes durante todo el estudio. Los pacientes estaban en una dieta estándar para la diabetes el período de estudio de 9 días. En el día 4 (n 6) o 6 (n = 7), se evaluaron los efectos agudos de una comida de prueba cocinados con un alto contenido de AGE (HAGE) en la función endotelial y el estrés oxidativo. Benfotiamine (Milgamma Woerwag Pharma, Bblingen, Alemania) se administra por vía oral en los días 7, 8 (3 350 mg / día), y 9 (1,050 mg, 1 h antes de la ingesta de la comida cocinada, es decir, HAGE más HAGEBT Benfotiamine). En cada día comida de prueba, la función de micro y macrovascular se evaluaron en el estado de ayuno (7 a. m.) y 2, 4, y 6 h después de la comida de prueba. Se extrajo sangre venosa en cada ocasión. Entre las pruebas, los pacientes se les permitió ponerse de pie y caminar, pero fueron impedidos de participar en cualquier actividad física importante. Después de la comida de prueba, los pacientes se les permitió beber sólo agua mineral a una tasa máxima de 50 ml / h hasta que la última prueba (6 h) se realizó. comida de prueba En ambas visitas, los sujetos recibieron una comida de prueba preparado con una HAGE, que se les pidió comer dentro de 30 minutos (hasta las 8:30 am). La comida consistía en 200 g de pechuga de pollo, 250 g de patatas, zanahorias 100 g, 200 g de tomates, y 15 g de aceite vegetal tenía un contenido energético de 580 kcal y proporcionado 54 g de proteína, 17 g de grasa, y 48 g de carbohidratos. La comida estaba frito / asado a 230C durante 20 min con el fin de obtener una alta concentración de AGE (15,100 kU AGE / comida). El contenido de AGE se calcula de acuerdo con los datos publicados recientemente (20). Medición de la función endotelial La fiebre aftosa se evaluó en la arteria braquial derecha (utilizando un protocolo descrito por primera vez por Celermajer et. Al 32) mediante la medición de la respuesta de diámetro arterial a la hiperemia reactiva causando la dilatación dependiente del endotelio. Las mediciones de diámetro arterial se realizaron con una alta resolución, en dos dimensiones del sistema de imágenes por ultrasonido, ATL HDI 5000 (Advanced Technology Laboratories, Bothell, WA), usando el modo B, las imágenes de ultrasonido electrocardiograma desencadenada obtenidos con un 715 MHz lineal-array transductor. Los estudios se llevaron a cabo a 2224C en una habitación oscura y silenciosa. El objeto de estudio descansó durante al menos 10 minutos antes de la primera exploración y se mantuvo en una posición reclinada durante toda la investigación. Para evitar artefactos de movimiento, el brazo de los sujetos fue inmovilizado en un molde de espuma. Escaneado de la arteria braquial se realizó 310 cm por encima del pliegue antecubital. Una medida de referencia (antes de la isquemia) fue tomada y grabada digitalmente. Un torniquete neumático, colocado en el antebrazo del sujeto, se infla a 250 mm de Hg durante 4,5 min. Pulso Doppler se registró durante los primeros 15 s después de la liberación del manguito, seguido por la grabación en modo B digital continuo del diámetro arterial durante 120 s después de la deflación. Al inicio del estudio y 4 h después de la ingestión, otros 10 min se permitió la recuperación recipiente y luego se llevó a cabo una nueva medición de línea de base. glycerotrinitrate aerosol sublingual (0,4 mg) se administró, y 5 minutos más tarde, se realizó la adquisición de datos última. la dilatación dependiente del endotelio se definió como el porcentaje de cambio en el diámetro arterial siguiente hiperemia reactiva en comparación con el diámetro de línea de base. La dilatación independiente del endotelio fue el porcentaje de aumento en el diámetro arterial 5 minutos después de glycerotrinitrate. Todas las secuencias de imágenes continuas grabadas se analizaron fuera de línea por un investigador experto (M. N.) cegado a la secuencia de la investigación. Para la prueba de hiperemia reactiva, medidas de diámetro se tomaron 60 s después de desinflar el manguito (diámetro arterial máxima tras la hiperemia reactiva). Cuatro ciclos cardíacos se analizaron al final de la diástole, y el diámetro arterial se midió automáticamente mediante un software especial (ATL Ultrasonido versión 1.91 HDI Lab) y se promedian. El mismo procedimiento se aplica a las mediciones de la vasodilatación independiente del endotelio. Las medidas repetidas mostraron un coeficiente de variación de 5,41. Laser Doppler (microlightguide espectrofotómetro) La microcirculación de la piel se evaluó simultáneamente con la fiebre aftosa, utilizando un espectrofotómetro microlightguide (O2C LEA Medizintechnik, Giessen, Alemania). La sonda Doppler láser se aplica sobre la superficie tenar de la mano derecha. El Doppler de láser emite luz láser de onda continua (830 nm y 30 mW) en el tejido, en donde se dispersa y se recoge en la superficie de la piel en la sonda. El flujo de sangre se midió en mm de profundidad 2 y se expresa en unidades arbitrarias. Dada la gran variabilidad inter e intra-ensayo de los valores absolutos de flujo de sangre, se desarrolló una prueba reproducible, que evalúa el aumento del flujo sanguíneo después de una isquemia 4,5-min (33). hiperemia reactiva se calculó como la relación entre el postischemia máxima y el flujo de sangre de referencia. recogida de muestras de sangre y mediciones bioquímicas Gráfico de la sangre de cerca (10 min) seguido de cada medición de la función vascular en el brazo contralateral, y la estasis se evitó si es posible. Se obtuvo plasma o suero después de centrifugación a 1500 g durante 20 min a 4ºC. Las alícuotas de 750 l se almacenaron a 80ºC. La glucosa sérica se midió por el método de la glucosa oxidasa (Arquitecto ci8200 Abbott Diagnostics, Wiesbaden, Alemania) A1C se evaluó mediante cromatografía líquida de alta resolución (Menarini, Berlín, Alemania). El colesterol sérico, triglicéridos y LDL y HDL colesterol se midieron usando el analizador Architect ci8200 (Abbott Diagnostics). Las concentraciones plasmáticas de VCAM-1, ICAM-1 y E-selectina soluble se determinaron utilizando kits disponibles en el mercado de inmunoabsorción (RD Systems, Wiesbaden, Alemania y Technoclone, Wien, Austria). Comercialmente disponibles ensayos se utilizaron para medir TBARS (Alexis bioquímicos, Grnberg, Suiza), el fibrinógeno, la PCR (Arquitecto ci8200 Abbott Diagnostics), TNF, IL-6 e IL-8 (IMMULITE 2000 DPC Biermann, Bad Nauheim, Alemania). niveles de AGE en suero se midieron por ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas CML-sensibles (34). derivados mg TOTAL suero se evaluaron mediante la enzima de ensayo de inmunoabsorción ligado utilizando un anticuerpo monoclonal antiMG-BSA (MG3D11) generado contra BSA modificado-MG (22 MG-modificado Arg / mol BSA, mediante cromatografía líquida de alto rendimiento, obtenido de Dr. Y . Al-Abed, El Instituto Picower, Manhasset, Nueva York). MG3D11 se encontró que era fuertemente inmunorreactiva contra MG-ovoalbúmina y AGE-BSA pero no con CML-BSA o BSA no modificada (35). Análisis estadístico Los datos fueron analizados con el programa SPSS 12.0 para Windows. Las variables continuas se expresan como medias SE a menos que se indique lo contrario. El algoritmo de Shapiro-Wilk se utilizó para determinar si cada variable tenía una distribución normal. Se utilizó la prueba t de estudiantes emparejados para comparar los efectos de HAGE y HAGEBT sobre la fiebre aftosa, así como los parámetros Doppler láser y variables de suero. postprandial cambios en estas variables después de cada comida fueron evaluados por dos vías, ANOVA de medidas repetidas. Si las diferencias alcanzaron significación estadística, se utilizó una prueba t pareada de dos colas para evaluar las diferencias en los períodos de tiempo individuales, con la corrección Bonferronis para comparaciones múltiples. Para evaluar los efectos de Benfotiamine, los cambios en las variables se compararon los dos días comida de prueba. modelos de regresión lineal univariante fueron equipados para evaluar la relación entre el cambio en los parámetros vasculares (fiebre aftosa, la hiperemia reactiva, VCAM-1, ICAM-1 y E-selectina) y el cambio postprandial de la glucosa y los triglicéridos plasmáticos. El nivel de significación se fijó en 0,05, y todas las pruebas se llevaron a cabo dos caras. RESULTADOS Efectos sobre macrocirculation El HAGE indujeron un deterioro significativo de la fiebre aftosa a partir de 6,39 0,91 (línea de base) a 4,40 0,67 (2 H), 4,15 0,53 (4 h), y 4,89 0,79 (6 h) (P 0,01 vs. HAGE). A la vasodilatación de la arteria braquial podría señalar postprandially después HAGE, un efecto impedido a las 2 h de la benfotiamina. diámetro de la arteria braquial (antes de la isquemia) cambió después de HAGE de 4,01 0,14 mm (línea de base) a 4,10 0,14 (2 H), 4,11 0,15 (4 h), y 4,29 0,15 (6 h) (P 0,01 vs. basal). No hubo diferencias en los cambios postprandiales de diámetro arterial máxima siguientes hiperemia reactiva en ambos días de estudio (datos no mostrados). vasodilatación independiente del endotelio se mantuvo sin cambios durante todo el estudio durante los dos valores ocasiones al inicio del estudio y 4 h eran 14,51 1,46 14,55 y 1,68 (HAGE), respectivamente, y 14,86 1,52 14,47 y 1,53 (HAGEBT), respectivamente. Efectos sobre la microcirculación hiperemia reactiva disminuyeron significativamente después de HAGE desde 2,87 0,50 (línea de base) a 1,15 0,09 (2 H), 2,00 0,41 (4 h), y 1,60 0,27 (6 h) (P 0,05 vs. HAGE). La presión arterial y la frecuencia cardíaca basal presión arterial sistólica y diastólica, así como la frecuencia cardíaca, fue comparable entre los dos días de estudio (datos no mostrados), y la presión arterial sistólica se redujo significativamente 4 h después de las comidas en un 6,8 2,3 mmHg (HAGE) y 6,6 2,55 mmHg (HAGEBT). No hubo cambios en la frecuencia cardíaca se produjeron postprandial. Los cambios metabólicos valores de glucosa sérica al inicio y al 2, 4 y 6 horas después de la ingestión durante HAGE eran 153 14, 194 19, 136 12, y 115 de 9 mg / dl, respectivamente, y durante HAGEBT eran 138 13, 164 14, 117 9 y 106 6 mg / dl (P 0,05 vs. basal) (Fig. 1). Los valores de triglicéridos al inicio y al 2, 4 y 6 h durante HAGE eran 153 24, 162 26, 176 28 y 172 25 mg / dl, respectivamente, y durante HAGEBT eran 138 21, 146 18, 157 17 y 151 19 mg / dl (P 0,05 vs. basal). No se encontraron diferencias significativas con respecto a la línea base y la glucemia postprandial y las excursiones de triglicéridos entre los dos días de comida de prueba. No hay cambios en total, LDL, HDL y colesterol seguidos ya sea comida. Efectos en los marcadores séricos de la disfunción endotelial Todos los marcadores circulantes de la disfunción endotelial aumentaron significativamente después HAGE: E-selectina, 39.5 3.6 (línea de base) y 53,3 5,2 ng / ml (4 h) ICAM-1, 213,9 11,3 (línea de base), 231,8 11,5 ( 2 h), 228,5 12,5 (4 h), y 221,6 9,9 ng / ml (6 h) y VCAM-1, 607,4 53,0 (línea de base), 741,3 95,9 (2 h), 650,1 89,8 (4 h), y 575.4.6 48,3 ng / ml (6 h) (P 0,05 frente a la línea de base). Estos efectos se impidió mediante pretratamiento Benfotiamine: E-selectina, 44.1 4.6 (línea de base) y 35.9 3.3 ng / ml (4 h) ICAM-1, 221,3 15,4 (línea de base), 220,0 11,7 (2 h), 210,2 10,4 (4 h) , y 211,1 9,9 ng / ml (6 h) y VCAM-1, 621,3 61,3 (línea de base), 611,4 65,0 (2 h), 614,6 52,8 (4 h), y 650,1 76,3 ng / ml (6 h) (P 0,05 vs . HAGE). Efectos sobre los marcadores inflamatorios El HAGE aumentaron significativamente CRP de 0,260 0,087 al inicio a 0,273 0,092 mg / dl a las 6 h (P 0,043), mientras que HAGEBT resultó en ningún cambio CRP significativa (0,254 0,103 al inicio del estudio, 0,259 0,101 mg / l a las 6 h P NS vs línea de base y vs. HAGE). No se encontraron cambios en el fibrinógeno, TNF, IL-6, y IL-8 (datos no mostrados). Efectos sobre la AGE en suero y dicarbonilos CML aumentaron de manera significativa a las 4 h después de HAGE. Los valores fueron 9,46 1,59 (línea de base), 8,75 1,49 (2 H), 1,83 13,28 (4 h), y 7,09 1,44 unidades / ml (6 h) (P 0,05 vs. línea de base), pero no después de HAGEBT: 3,76 0,56 (línea de base), 3,61 0,38 (2 h), 3,51 0,54 (4 h), y 2,68 0,44 nmol / ml (6 h) (P NS vs línea de base y vs. HAGE para todos). Efectos sobre el estrés oxidativo El HAGE indujeron un aumento significativo de TBARS: 8,14 0,47 (línea de base) a 10,53 0,97 (2 H), 7,57 0,61 (4 h), y 7,02 0,49 nmol / ml (6 h) (P 0,05 vs. HAGE) , 6,37 0,46 (4 h), y 6,12 0,31 nmol / ml (6 h). Todos los parámetros de ayuno (fiebre aftosa, la hiperemia reactiva, E-selectina, ICAM-1, VCAM-1, proteína C reactiva, fibrinógeno, CML, MG, y TBARS) fueron comparables entre los días de estudio. Las correlaciones Se encontraron correlaciones significativas entre los cambios en los siguientes parámetros: CML y la hiperemia reactiva (durante HAGE, el inicio hasta 4 h: r 0,782; p 0,004), la fiebre aftosa y los triglicéridos (durante HAGE, el inicio hasta 2 h: r 0,751, P 0,005, y durante HAGEBT: r 0,708; p 0,010), MG y CML (durante HAGE, el inicio hasta 2 h: r 0,726; p 0,008). Una correlación significativa limítrofe, inversa entre el cambio en la MG y la fiebre aftosa durante HAGE (línea de base a 4 h: r 0,532, P 0,075) fue encontrado. También se encontró una correlación positiva entre los valores de referencia de MG y TBARS (r 0,701; p 0,011). No hay más correlaciones existían entre los valores absolutos o cambios en diferentes parámetros. CONCLUSIONES El principal hallazgo de nuestro estudio es que el benfotiamine es capaz de prevenir completamente la micro y macrovasculares disfunción inducida por una comida de prueba rica-AGE en pacientes con diabetes tipo 2. Sugerimos reducción de la producción de AGE y dicarbonilos endógeno, así como la reducción del estrés oxidativo como los mecanismos principales. Fiebre aftosa disminución HAGE siguiente se produjo ya después de 2 h, alcanzó un máximo a las 4 h, y se prolongó durante al menos 6 horas después de la ingestión. El pretratamiento con el benfotiamine no sólo evitó la caída de la fiebre aftosa en cada punto de tiempo, pero cambió por completo su dinámica, ya que a las 6 h, la fiebre aftosa se recuperó totalmente. Un deterioro a corto plazo de la fiebre aftosa puede ocurrir debido a tres mecanismos diferentes: una disminución de NO endotelial síntesis, un aumento en la basura NO (por ejemplo, por las edades, dicarbonilos, especies reactivas de oxígeno), o un cambio en NO sensibilidad de las células musculares lisas. Nos podemos excluir la último mecanismo ya que la vasodilatación inducida por glycerotrinitrate permaneció sin cambios durante todo el estudio. El aumento simultáneo de los marcadores séricos de la disfunción endotelial (E-selectina, ICAM-1, y VCAM-1) sugiere un deterioro postprandial en la función endotelial y por lo tanto posteriormente reduce la producción de NO. Desde TBARS también aumentó después de la ingestión, un aumento del estrés oxidativo, probablemente promueve aún más la basura NO. Por lo tanto, la reducción de la fiebre aftosa postprandial puede ser el resultado de un efecto combinado de la reducción de la producción de NO y el aumento de eliminación, tanto la disminución de la biodisponibilidad de NO. Encontramos una vasodilatación postprandial después HAGE, que fue significativamente más pequeño siguiente HAGEBT sólo a 2 h. postprandial cambios similares en el diámetro arterial después de la hiperemia reactiva se observaron en los dos días de estudio. Sin embargo, el deterioro postprandial en la fiebre aftosa no puede atribuirse únicamente a la vasodilatación (medido como el diámetro arterial antes de la isquemia) ya que nuestro estudio muestra claramente un aumento paralelo de los marcadores plasmáticos reflejan la disfunción endotelial. Una explicación para la vasodilatación postprandial observado podría ser la secreción de insulina inducida por la comida. Este aumento de nivel de insulina puede aumentar la producción de NO, lo que lleva a la vasodilatación a nivel macrovascular (36), y esto sólo puede ser contrarrestado parcialmente por la producción de superóxido debido a HAGE. Benfotiamine, mediante la prevención de estrés oxidativo (disminución de TBARS después de 2 h), puede mejorar la resistencia a la insulina. En consecuencia, después del tratamiento previo benfotiamina, una disminución de la secreción de insulina y de la vasodilatación macrovascular posterior podría suponer (ya que los niveles de insulina en suero no se evaluaron). nitrito y nitrato de plasma como una medida de NO no se evaluaron en su lugar, los niveles de moléculas de adhesión (VCAM-1 y la ICAM-1) se determinaron y E-selectina. Reflejan directamente la disfunción endotelial y se ha demostrado que se correlaciona con los niveles de nitrito y nitrato en plasma, al menos bajo la ingesta alimentaria controlada (37, 38). A pesar de que la microcirculación reaccionó comparable a la fiebre aftosa, que también mostró algunas diferencias: hiperemia reactiva ya se veía afectada máximo 2 horas después de HAGE (fiebre aftosa fue máximamente afectado después de 4 h) y no llegó al valor basal después de 6 h (similar a la fiebre aftosa) . Benfotiamine volvió a impedir el deterioro hiperemia reactiva, y una restauración completa de la función se produjo tan pronto como 4 h. La fiebre aftosa se considera que es predominantemente una medida de la biodisponibilidad de NO (si glycerotrinitrate se evaluó en paralelo), mientras que la regulación de la microcirculación es un sistema complejo en el que la participación de las prostaglandinas vasodilatadores ha sido sugerido por algunos autores (39), pero cuestionado por otros (40 ). La microcirculación parece reaccionar más rápidamente a los cambios postprandiales que el macrocirculation, como se muestra por nuestra conclusión de deterioro hiperemia reactiva máxima a 2 h, mientras que la fiebre aftosa fue más bajo en 4 h. Por otra parte, el pretratamiento con el benfotiamine ya había dado lugar a una restauración completa de la hiperemia reactiva después de 4 h, mientras que la fiebre aftosa sólo se normalizaron después de 6 h. Circulación marcadores de disfunción endotelial, E-selectina, ICAM-1, VCAM-1 y aumentó significativamente después HAGE. El pretratamiento con el benfotiamine durante 3 días abolió por completo estos efectos postprandiales. Aunque Benfotiamine marcadamente cambió la respuesta postprandial, no mejoró cualquiera de los parámetros medidos en el estado de ayuno: la fiebre aftosa, la hiperemia reactiva, E-selectina, VCAM-1, ICAM-1, CRP, o fibrinógeno. Esto podría explicarse por la corta duración del tratamiento, que era insuficiente para inducir cambios de línea de base, pero una explicación alternativa es que los mecanismos Benfotiamine mediada de protección contra la disfunción endotelial postprandial residen fuera de las células endoteliales. Benfotiamine probablemente actúa mediante la reducción de los mecanismos que inducen la disfunción endotelial (como el estrés oxidativo, la edad y la producción dicarbonilos) en lugar de mejorar directamente la función endotelial. Un estudio realizado por Beisswenger et al. (23), llevado a cabo en las personas con diabetes, mostró que la hiperglucemia rápidamente induce la síntesis in vivo de dicarbonilos, que son precursores de AGE altamente reactivos, tales como MG y 3-desoxiglucosona. Benfotiamine disminución de la formación dicarbonilos en modelos animales (41). En nuestro estudio, la postprandial los niveles circulantes de MG aumentó al máximo a las 4 h, un efecto impedido por el benfotiamine. Dicarbonilos pueden inducir estrés oxidativo, promover la inflamación (42), e inducir la apoptosis endotelial (43) y la disfunción (44). Nuestros datos muestran que la benfotiamina impedido aumentos postprandiales en los niveles circulantes de MG y CML en los seres humanos. A menos que se demuestre que el benfotiamine reduce la absorción de AGE, se debe considerar la posibilidad de que no sólo MG, sino también la producción endógena de la LMC puede ocurrir rápidamente en el estado hiperglucémico como se sugirió anteriormente (45), y por lo tanto, el benfotiamine en realidad podría disminuir tanto la edad endógeno y dicarbonilos formación. Un entorno oxidativo es conocido para acelerar la formación de AGE, y de hecho TBARS ya había aumentado al máximo después de 2 h, precediendo MG y CML aumento máximo. Nuestra hipótesis es que la benfotiamina reduce postprandial CML y MG aumentan a través de dos mecanismos diferentes: mediante la activación de la enzima transcetolasa (redirecciona la glucosa fuera de la vía de generación de AGE) y al reducir el estrés oxidativo (que también ralentiza la reacción). Por estos medios, el benfotiamine podría reducir aún más la AGE y la disfunción de las células endoteliales speciesdependent de oxígeno reactivo y la basura NO. Se encontró una correlación inversa significativa entre el aumento de la LMC y deterioro de la función microvascular y una correlación inversa significativa entre el aumento en el límite MG y el deterioro de la fiebre aftosa. Esto sugiere que los efectos directos de la LMC y MG en la función vascular, con LMC jugar un papel más importante en la regulación de la microcirculación y la MG en la regulación de macrocirculation. Se necesitan más estudios para fortalecer estas hipótesis. La correlación inversa entre la fiebre aftosa y cambios TG y la falta de correlación entre la fiebre aftosa y cambios BG, lo que sugiere que la hipertrigliceridemia tiene una mayor influencia en la función vascular de la hiperglucemia, probablemente mediante la inducción de un estrés oxidativo más pronunciada. Esta hipótesis está reforzada por el descubrimiento de que la disfunción vascular inducida por la comida se invierte mediante el tratamiento simvastatina (11). HAGE solo indujo un aumento en los valores de PCR después de 6 h, un efecto que fue impedido por el benfotiamine. propiedades anti-inflamatorias directa o indirecta de benfotiamina se han postulado anteriormente (46) y están claramente sugerida por nuestro estudio. parámetros metabólicos basales comparables caracterizan los dos días de estudio. periodos postprandiales después de las comidas fueron acompañados por un aumento significativo de la glucosa en sangre después de 2 h y la disminución después de 6 h (en comparación con la línea base). Los triglicéridos aumentaron 4 y 6 horas después de la ingestión después de las comidas. Dado que tanto de glucosa en sangre y triglicéridos excursiones fueron comparables en los dos días de estudio, los diferentes resultados no se pueden atribuir a estos parámetros. En conclusión, nuestro estudio demostró que una comida de prueba sometidos a tratamiento térmico, con un HAGE, induce la disfunción endotelial y el estrés oxidativo y aumenta la edad y la concentración sérica MG, efectos que se vean afectadas por el benfotiamine. Sugerimos que el benfotiamine podría desempeñar un papel importante en la terapia preventiva con la aterosclerosis en pacientes con diabetes. Las limitaciones del estudio Nuestros pacientes tuvieron valores más altos de A1C (8,5 0,5) con niveles relativamente bajos de glucemia en ayunas. Esto podría explicarse por las excursiones de glucosa en sangre postprandiales, que se mostraron para dar cuenta de 50 del valor A1C para una A1C entre 8,5 y 9,2 (47). Aunque el número de sujetos estudiados (n = 13) no es ciertamente grande, que nos permitió establecer la significación estadística de los resultados. Por otra parte, este tamaño de la muestra se basó en cálculos previamente publicado (31). El tratamiento térmico de los alimentos puede inducir modificaciones distintas de cambios en el contenido de los AGE, tales como la inactivación de vitaminas y antioxidantes (48) o la generación de otros compuestos tóxicos (49). Por lo tanto, la contribución de las sustancias distintas de las edades para los efectos observados no se puede excluir. Aún así, el mensaje principal del estudio permanece inalterada, a saber, que una comida altamente procesados ​​induce marcados función endotelial postprandial y que estos efectos pueden revertirse mediante pretratamiento con el benfotiamine. Nuestro estudio no dilucidar por completo los mecanismos mediante los cuales el benfotiamine previene la disfunción vascular postprandial, pero plantea algunas hipótesis. Se necesitan más estudios para llevar luz a estos mecanismos sutiles. R: Cambio en la fiebre aftosa después de HAGE () y HAGEBT (). P 0,05 frente HAGEBT. Agradecimientos M. N. con el apoyo de una beca de investigación ofrecida por el Servicio Alemán de Intercambio Académico (DAAD). fueron posibles mediciones de la mayoría de los parámetros de laboratorio por el excelente trabajo de Marlen Ewald. La medicación del estudio fue proporcionado amablemente por Woerwag Pharma (Boeblingen, Alemania). Notas al pie A. S. y M. N. contribuido igualmente a esta labor. Una mesa en este mismo número de unidades muestra internacional convencional y Systme (SI) y los factores de conversión para muchas sustancias. Los gastos de publicación de este artículo fueron sufragados en parte por el pago de los cargos por página. El artículo, por tanto, debe ser marcado por la presente anuncio, de conformidad con 18 USC Sección 1734 exclusivamente para indicar este hecho. 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